輔助化療的代表藥物
輔助化療的代表藥物
輔助化療是對身體的腫瘤進(jìn)行手術(shù)治療和放療的前后，應(yīng)用化療，使原發(fā)腫瘤縮小，同時可能消滅殘存的微小轉(zhuǎn)移病灶，減少了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會，提高治愈率而進(jìn)行的化學(xué)藥物治療。以下是由學(xué)習(xí)啦小編整理關(guān)于什么是輔助化療的內(nèi)容，希望大家喜歡!
輔助化療的歷史
結(jié)直腸癌輔助化療始于20世紀(jì)50年代，經(jīng)歷探索、爭論近30年，直至1988年Buyse等發(fā)表了第一個結(jié)直腸癌輔助化療有效的薈萃(meta)分析報(bào)告，大家對結(jié)直腸癌輔助化療的有效性才達(dá)成共識。10多年來，眾多學(xué)者致力于結(jié)直腸癌輔助化療的新藥開發(fā)和新方案設(shè)計(jì)，并開展了一系列大規(guī)模臨床研究，結(jié)直腸癌輔助化療從而取得長足進(jìn)步，并逐漸改變了人們的一些傳統(tǒng)觀念。
輔助化療的適應(yīng)癥
輔助化療的目的在于殺滅手術(shù)無法清除的微小病灶，減少復(fù)發(fā)，提高生存率。因此，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)可能性較大的腫瘤患者術(shù)后均應(yīng)接受化療。傳統(tǒng)的觀念是:對于結(jié)腸癌，僅III期行化療可延長生存期，是化療的適應(yīng)癥;而對于直腸癌，I期也不需要進(jìn)行化療，II、III期術(shù)后最好同時進(jìn)行化療和放療。Michael等研究了各種結(jié)直腸癌化療方案的效價比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對所有的II、III期結(jié)直腸癌進(jìn)行輔助化療最為合理。
輔助化療的時限
化療時限的長短涉及藥物治療、價格、效應(yīng)以及生活質(zhì)量等問題。大多數(shù)有效的治療都是對結(jié)直腸癌積極治療1年。NCCTG的一項(xiàng)研究就是完全針對用藥時限的，患者隨機(jī)納入下列四組:①5-Fu+Lev(左旋咪唑)1年;②5-Fu+Lev(左旋咪唑)6個月;③5-Fu+Lev(左旋咪唑)+Levl年;④5-Fu+Lev(左旋咪唑)+LeV6個月。總共915例，隨訪5年。結(jié)果表明5-Fu+LeV6個月的效果與5- Fu+Levl年的效果是相同的。3種藥加在一起用l年并不能提高總的生存率。當(dāng)前國際上已將5-Fu+Lev應(yīng)用6個月作為結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。
輔助化療的代表藥物
1、氟尿嘧啶5-Fu及其衍生物
氟尿嘧啶類抗腫瘤藥(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以來，是臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一。包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤(尤其是消化道腫瘤)的治療，5-Fu均扮演著重要角色。5-Fu屬于抗代謝腫瘤藥物，能模擬正常代謝物質(zhì)，與有關(guān)代謝物質(zhì)發(fā)生特異性拮抗作用。5-Fu的作用機(jī)制主要是抑制脫氧胸苷酸合成酶(TS)，被活化轉(zhuǎn)變?yōu)榉撗跄蜍账?FdUMP)，F(xiàn)dUMP替代脫氧尿苷酸(duMP)與TS及5-Fu，10-甲酸四氫葉酸(CH2FH4)形成不易解離的三聯(lián)復(fù)合物，不能合成脫氧胸苷酸(dTMP)，影響DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。5-Fu主要作用于細(xì)胞的S期，但也可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，干擾蛋白質(zhì)合成，所以對其他各期細(xì)胞也有作用。影響5-Fu的幾個酶：(l)脫氧胸苷酸合成酶(TS):據(jù)前所述和大量的臨床及臨床前研究證實(shí):TS與腫瘤對5-Fu化療敏感性有關(guān)，是以氟尿嘧啶睫為基礎(chǔ)化療療效和預(yù)后指標(biāo)的。氟尿嘧啶耐藥的主要機(jī)制是Ts過表達(dá)。可以說在結(jié)直腸癌術(shù)后患者中，無論期別，以5-Fu為基礎(chǔ)的化療，TS低表達(dá)的的患者有更高的有效率和中位生存時間。但是在2005年ASCO年會上一項(xiàng)回顧中， 1326例II、III期術(shù)后患者，僅在IIIC期亞組發(fā)現(xiàn)TS低表達(dá)患者能從5-Fu為主的化療中獲益。這可能與微轉(zhuǎn)移灶的Ts表達(dá)有關(guān).所以說Ts高表達(dá)患者僅行手術(shù)治療是不夠的，還需要輔助化療。(2)二氫吡啶脫氫酶(DPD):DPD是5-Fu代謝的限速酶，進(jìn)入人體的5-Fu多在肝臟代謝，超過80%經(jīng)過DPD代謝成二氫氟尿嘧啶，再分解，排除體外。它與5-Fu的清除率、化療的毒性、化療的療效密切相關(guān)，DPD缺乏的患者可能會出現(xiàn)致命性的毒性。有報(bào)道，在體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤模型中均證實(shí)了腫瘤中的DPD活性是決定腫瘤是否對5-Fu敏感的重要因素。McLcod等報(bào)道結(jié)腸腫瘤組織與正常結(jié)腸組織的DPD活性比值約為0.76，這可作為預(yù)測腫瘤是否對5-Fu耐藥的一個標(biāo)志，比值越高耐藥的可能性就越大。關(guān)于腫瘤組織中DPD表達(dá)與輔助化療獲益關(guān)系的研究，有文獻(xiàn)記錄II、III期結(jié)直腸癌中DPD低表達(dá)患者，術(shù)后接受5-Fu為基礎(chǔ)的輔助化療較單純手術(shù)可提高5年生存率，這主要是DPD低表達(dá)腫瘤生長較快，對5-Fu化療敏感。
5-Fu衍生物包括三類：(l)需經(jīng)肝藥酶代謝的氟化嘧啶衍生物:喃氟啶(FT-207)、雙喃氟啶，它們都是5-Fu的無活性前體，在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶及細(xì)胞色素(P-50)系統(tǒng)降解逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu發(fā)揮作用。其他的如優(yōu)福啶(UFD)、替吉奧(S-l)等。UFD是FT-207與尿嘧啶1:4的復(fù)合制劑，尿嘧啶可阻斷FT-207的降解而特異性地提高腫瘤組織中的5-Fu及其活性代謝產(chǎn)物的濃度。S-l是由日本開發(fā)的，已被美國FDA批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌II、III期臨床研究。S-l是由FT-207加5-氯-2，4-羥吡啶 (CDHP)和Oxonic酸組成，CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助于長時間維持血中和腫瘤組織中5-Fu有效進(jìn)而延長5-Fu血濃度維持時間，從而取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。Oxonic酸能夠阻斷5-Fu的磷酸化.口服給藥之后，Oxouic酸在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進(jìn)而降低5-Fu的消化道毒性。抗癌作用超過5-Fu或UFD，與順鉑有高度協(xié)同作用。Ohtsu報(bào)道日本初治結(jié)直腸癌62例臨床II期研究結(jié)果，S-1用法:體表面積<1.25 m2者，40mg，bidx28d;
2、生化調(diào)節(jié)劑
亞葉酸鈣(LV)是核酸合成的重要輔酶，本身對腫瘤沒有作用。自1978年Waxmans首次報(bào)道它作為dUMP摻入的抑制增強(qiáng)劑而增強(qiáng)5-Fu的活性，被認(rèn)為是近20年來發(fā)現(xiàn)的最有效的生物調(diào)節(jié)劑。LV主要通過與5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5-FdUMP)和TS形成穩(wěn)定的三重復(fù)合物，從而抑制DNA的合成，增強(qiáng)5-Fu對結(jié)直腸癌和其他腫瘤的細(xì)胞毒作用，臨床有效率18.8%~48%，比5-Fu單劑(7%~16.9%)有明顯提高，中位生存期也有所延長。Lv給藥2小時血中濃度可達(dá)到峰值，此時采用5-Fu靜脈滴注，使其不斷的作用于癌細(xì)胞的S期，可增加抑制作用。兩者聯(lián)合用藥己成為結(jié)直腸癌化療的基礎(chǔ)用藥。其他如氨甲碟吟(MTX)、順鉑(DDP)、干擾素、左旋咪唑等作為5-Fu的生化調(diào)節(jié)劑，同樣也可產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。
3、鉑類抗癌藥物
主要代表是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(L-OHP)，其中順鉑[順式二氯二氨合鉑 (II)cisplatin]是第一代鉑類抗癌藥物，具有明顯的抗癌活性，并通過臨床驗(yàn)證，其對多種腫瘤有良好的治療效果，已成為目前世界各國臨床上最為有效的抗癌藥物之一，但受其對于腎功能損傷，胃腸道反應(yīng)，耳毒性等毒副作用影響，使用受到限制?？ㄣK[l，l-環(huán)丁烷二羧酸二氨合鉑(II)，Carboplatin]是第.二代鉑類抗癌劑，于1986年上市，并在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，與順鉑相比，卡鉑水溶性較好，對神經(jīng)和腎臟毒性較小，但在臨床研究中，與順鉑存在交叉耐藥性。 奧沙利鉑(L-OHP)是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥，分子式C8H14N2O4Pt，順鉑結(jié)構(gòu)上的氨基環(huán)被l，2-二氨環(huán)己烷基團(tuán)取代，以DNA為靶點(diǎn)，與DNA鏈上的G共價結(jié)合形成鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)及DNA蛋白質(zhì)聯(lián)，損傷DNA，阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。在體外及體內(nèi)的臨床前研究表明，L-OHP對多種腫瘤細(xì)胞有抗腫瘤的作用，包括對順鉑耐藥的細(xì)胞株，尤其對結(jié)直腸癌的細(xì)胞株有明顯的抑制作用。臨床研究也顯示，L-OHP與氟尿嘧啶類藥物有協(xié)同或相加作用，包括對5-Fu耐藥的腫瘤也有效。L-OHP主要的毒副作用是神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為感覺異常，末梢和外周感覺遲鈍、麻木甚至疼痛，寒冷可誘發(fā)加重，治療間歇期一般可以消退，患者可以耐受，骨髓抑制輕，沒有腎毒性，常規(guī)劑量不需水化，惡心嘔吐發(fā)生率比順鉑低，不產(chǎn)生心臟毒性及嚴(yán)重聽力障礙。由于L-OHP具有水溶性高、毒性低、抗癌譜廣等特點(diǎn)，國外已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，研究證實(shí)單藥奧沙利鉑(L-OHP)一線治療已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，研究證實(shí)單藥奧沙利鉑(L-OHP)一線治療晚期結(jié)直腸癌有效率20%~25%，二線治療晚期大腸有效率10%，聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與亞葉酸鈣(LV)二線治療晚期結(jié)直腸癌有效率32%~58%。國內(nèi)的多中心II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，聯(lián)合治療的有效率為34.4%。含L-OHP和5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亞葉酸鈣(LV)的化療方案被認(rèn)為是現(xiàn)階段治療結(jié)直腸癌的經(jīng)典方案。
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