關(guān)于基因科技論文范文3000字(2)
關(guān)于基因科技論文范文3000字
關(guān)于基因科技論文范文3000字篇二
FHIT基因與腫瘤
【關(guān)鍵詞】 FHIT
摘要：結(jié)合關(guān)于FHIT基因分子生物學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，對FHIT基因的結(jié)構(gòu)、功能及與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了綜述。
關(guān)鍵詞：FHIT基因;腫瘤
自從1996年Ohta[1]等利用外顯子捕獲法發(fā)現(xiàn)了定位在3p14.2的FHIT基因以來,經(jīng)過幾年的 研究 ,認(rèn)為FHIT基因是一個(gè)重要的抑癌基因并積累了一些證據(jù)。在進(jìn)一步認(rèn)清FHIT基因本質(zhì)的基礎(chǔ)上,本研究將結(jié)合一些關(guān)于FHIT基因分子生物學(xué)的新近發(fā)現(xiàn),對FHIT基因的結(jié)構(gòu)、功能及其與腫瘤的關(guān)系綜述如下。
1 FHIT基因的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)
自1979年從一個(gè)意大利的早發(fā)、雙側(cè)、多灶的腎透明細(xì)胞癌家系中觀察到有染色體易位t(3;8)(p14.2;q24)以后[2]。多種研究發(fā)現(xiàn)在不同腫瘤組織中3號染色體短臂(3p)缺失現(xiàn)象頻發(fā)，1996年Ohta[1]等利用定位克隆技術(shù)及外顯子捕獲法在染色體3p14.2區(qū)域內(nèi)找到一種新的基因。此基因編碼的蛋白質(zhì)屬于三氨酸家族,而且此基因易于斷裂，故得名FHIT基因(fragile histidine triad gene ,即脆性組氨酸三聯(lián)體基因)。FHIT基因在染色體上占據(jù)1Mb大小的位置，覆蓋FRA3B脆性位點(diǎn)、腎細(xì)胞癌相關(guān)性斷裂點(diǎn)t(3;8) 、抑癌基因γ蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶基因(protEintyrosine phosphataseγgene,PTPRG)的5′末端及HPV16整合位點(diǎn)，并含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT) 的功能[3]。FHIT基因cDNA長1095bp，由10個(gè)外顯子組成，分布在總長度為1Mb基因座上;其5′端含一段長約350bp的非編碼區(qū),隨后為外顯子5~9組成的長約500bp編碼147個(gè)氨基酸的開放性閱讀框架(openreadingframe,ORF)，3′端有多聚腺苷酸共有序列(polyAconsensussequence)和一個(gè)polyA尾;三個(gè)起始外顯子1~3位于t(3;8)斷裂著絲粒端前方，外顯子5含有蛋氨酸起始密碼,HPV16整合在外顯子5′著絲粒側(cè);外顯子6含有一個(gè)ORF內(nèi)蛋氨酸密碼，在外顯子5缺失情況下可用其翻譯出不完全的FHIT蛋白;外顯子8含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT)的核心單元[1]。FRA3B位于FHIT基因內(nèi)含子4與5之間，在FHIT基因編碼的第一個(gè)外顯子(外顯5)兩側(cè)，跨越200~300kb區(qū)域。
該基因特點(diǎn)為：第一，在脆性區(qū)域端檢測有很多Alu 序列，富含AT，可能是DNA 復(fù)制起點(diǎn);第二，幾乎所有的外顯子以AC 序列結(jié)束。在高等生物里，Alu重復(fù)序列被認(rèn)為與DNA 的重復(fù)有關(guān)[4] 。因此當(dāng)某些器官暴露于一些致癌因素作用便會(huì)使DNA 復(fù)制受到干擾，從而引起此脆弱位點(diǎn)的斷裂，導(dǎo)致基因缺失。
2 FHIT蛋白的結(jié)構(gòu)及功能
Ohta等[1]發(fā)現(xiàn)FHIT基因編碼的FHIT蛋白由147個(gè)氨基酸組成，并對其進(jìn)行了同源性 分析 ，由于其序列和HIT (histidine triad，組氨酸三聯(lián)體) 蛋白相似，所以認(rèn)為FHIT蛋白是HIT蛋白家族中的一員。其109個(gè)核心氨基酸與酵母菌Schizosaccharomyces pombe的Ap4A水解酶(5', 5"'P1 , Ptetraphosphat hydrolase二腺苷四磷酸水解酶)有57個(gè)相同(52%)、76個(gè)氨基酸相似(69%)。Ap4A水解酶能將Ap4A底物不對稱地分解為ATP和AMP。FHIT蛋白與Ap4A水解酶間的相似性提示FHIT蛋白可能也是一種酶。Barnes等[5]發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白是一種典型的二腺苷三磷酸水解酶(5', 5"'P1,P3triphosphate hydrolase,Ap3A)，可水解ApnA(n=3-6)成為ADP和AMP，其最適底物為Ap3A;FHIT蛋白在序列上與HIT蛋白相關(guān)，而HIT蛋白家族的結(jié)構(gòu)特征由4個(gè)保守組氨酸(H35,H94,H96,H98)組成，其中3個(gè)組氨酸構(gòu)成一個(gè)組氨酸三聯(lián)體(HIT)序列HXHXH：X常為纈氨酸。通過位點(diǎn)直接誘變法表明FHIT蛋白質(zhì)的完整功能需4個(gè)保守的組氨酸，隨著組氨酸誘變成為天門冬酰胺，Ap3A水解酶活性也逐漸下降，其中央組氨酸三體是Ap3A水解酶活性絕對必需的，Mn2+和Mg2+可刺激其活性，而Zn2+可抑制其活性。
FHIT蛋白在人體所有組織中均有表達(dá),但它在體內(nèi)的具體功能還不清楚。研究發(fā)現(xiàn)APnA在動(dòng)物細(xì)胞中的濃度對環(huán)境改變及應(yīng)激的反應(yīng)非常敏感，是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡的可能信號系統(tǒng)或?qū)ν饨绱碳さ膱?bào)警系統(tǒng)[6]?，F(xiàn)已知：①FHIT基因突變將導(dǎo)致Ap3A水解酶活性喪失,引起Ap3A水平升高。Ap3A是ATP類似物，能抑制蛋白激酶的活性，其水平升高可能增強(qiáng)生長信號傳導(dǎo)途徑,阻斷抑制途徑或凋亡通道導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生[5]。②mRNA脫帽功能：FHIT蛋白能作用于mRNA帽類似物， 影響 重要基因mRNA的翻譯[5]。③FHIT底物復(fù)合物作用：FHIT蛋白還可與其底物APnA結(jié)合通過ApnAFHIT復(fù)合物產(chǎn)生抑癌作用。Siprashvili等[7]把野生型及突變型FHIT基因分別轉(zhuǎn)染到缺少FHIT的腫瘤細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)突變型FHIT (H96→Asn)編碼的蛋白質(zhì)無Ap3A水解酶活性，卻同樣能抑制腫瘤細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的成瘤作用。因此認(rèn)為FHIT蛋白質(zhì)與其底物結(jié)合抑制腫瘤的產(chǎn)生可能比其水解酶活性更為重要?；谝陨涎芯?，Brenner等[8]提出了凋亡信號假說：即在正常情況下tRNA轉(zhuǎn)移酶可以將氨基酸轉(zhuǎn)移到tRNA上以完成細(xì)胞的增殖，而當(dāng)細(xì)胞在應(yīng)激等狀態(tài)下時(shí)與ADP、ATP結(jié)合形成APnA，后者與FHIT蛋白結(jié)合發(fā)生構(gòu)像改變而活化，水解腈成酸、氨等產(chǎn)物，這此產(chǎn)物又通過多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Ishii[9]等研究FHIT發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)的凋亡需要啟動(dòng)Caspases8和Caspases9，還需要Bid的激活，也即FHIT同時(shí)參與凋亡的線粒體和Caspases8兩條途徑。④細(xì)胞周期阻滯，能發(fā)揮抑癌作用。有研究[10，11]表明，F(xiàn)HIT基因在細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，在FHIT基因缺失的腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)人FHITcDNA使FHIT蛋白重新表達(dá)，可引起阻滯于S期和G0/G1期的細(xì)胞數(shù)增多，凋亡細(xì)胞數(shù)增多，致癌性下降。Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白的C末端部分與hUBC9有關(guān)，且這種關(guān)系與FHIT的酶活性無關(guān)，已知酵母UBC9參與細(xì)胞周期S期和M期的退化過程，提示FHIT可能通過它與hUBC9之間的相互作用參與細(xì)胞周期的調(diào)控。
Chaudhuri等[13]研究發(fā)現(xiàn)，野生型和突變型(H96N)FHIT蛋白(無水解活性但有抑癌活性)對微管蛋白都有較強(qiáng)的結(jié)合力，兩者都能大大增強(qiáng)微管相關(guān)蛋白的聚核作用，通過限制微管動(dòng)態(tài)或干擾微管分散而阻止細(xì)胞有絲分裂過程，抑制細(xì)胞過度增殖，從而發(fā)揮抑癌功能。因此，F(xiàn)HIT蛋白可能通過上述或其他多種途徑發(fā)揮抑癌功能。
3 FHIT 基因與腫瘤
FHIT 基因的異常改變見于多種腫瘤及腫瘤細(xì)胞系，尤其多見于致癌物暴露相關(guān)的腫瘤，如肺癌、宮頸癌、頭頸部癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。
31 肺癌
肺癌中常見的FHIT基因異常改變包括:異常轉(zhuǎn)錄本、等位基因LOH以及蛋白表達(dá)的下調(diào)或缺失等。Sozzi[14]等 應(yīng)用 RTPCR、DNA序列分析、LOH Southern Blot和免疫組化法對100多例原發(fā)性肺癌組織中FHIT基因異常進(jìn)行了分析，80%小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer ,SCLC)和40%的非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer ,NSCLC)存在FHIT基因轉(zhuǎn)錄異常。DNA測序分析發(fā)現(xiàn)最常見的異常轉(zhuǎn)錄為外顯子4或5~8缺失。SCLC有兩種缺失類型：第一種類型為丟失外顯子4~6,或4~8,兩者都丟失外顯子5;第二種類型為丟失外顯子8，導(dǎo)致組氨酸三聯(lián)體結(jié)構(gòu)域異常。而NSCLC的異常轉(zhuǎn)錄也分為兩種類型，即丟失外顯子8和在外顯子4下游插入-218bp片段。E5 是FHIT 基因第一編碼外顯子，而E8 編碼HIT 結(jié)構(gòu)域，因此這兩類缺失均導(dǎo)致FHIT 基因功能喪失。通過對臨床資料的整理分析，Geradts 等[15]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HIT 基因的雜合性缺失提示預(yù)后不良。在 中國 人的肺癌組織中也存在高頻率的FHIT 基因雜合性缺失，李立等[16]的研究顯示，位于該基因內(nèi)的3個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)D3S1234、D3S1300 和D3S4103 的LOH 頻率均在60%左右。FHIT 蛋白表達(dá)下調(diào)或缺失在肺癌及肺支氣管癌前病變中都很常見， 1998年Sozzi[17]等也對NSCLC進(jìn)行免疫組化檢測，結(jié)果顯示73%NSCLC和93%的癌前病變有FHIT蛋白的表達(dá)降低，且肺鱗癌中FHIT蛋白降低發(fā)生率(87%)明顯高于腺癌(57%)(P<0.0001)，吸煙組亦明顯高于不吸煙組(75% versus 39%)(P<0.005)，這證實(shí)了FHIT基因異常在控制支氣管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化中起重要作用。Sozzi認(rèn)為FHIT基因異常在肺癌發(fā)生中是早期、頻發(fā)事件，F(xiàn)HIT基因的檢測有望成為肺癌早期診斷的 方法 。另外吸煙早就被確定與肺癌的發(fā)生有密切的關(guān)系,但是 目前 對吸煙導(dǎo)致肺癌的分子機(jī)制了解得還不夠深入，有實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出,在吸煙個(gè)體中，F(xiàn)RA3B 的脆性明顯升高[18]，并且發(fā)現(xiàn)FHIT 基因表達(dá)水平降低可能與肺癌患者長期大量吸煙有關(guān)[19]。由此人們推測，F(xiàn)HIT 基因可能是煙草中致癌物作用的分子靶之一，F(xiàn)HIT 基因的雜合性缺失與吸煙高度相關(guān)。
32 宮頸癌
HPV感染是已經(jīng)明確的宮頸癌的致病因素，許多研究發(fā)現(xiàn)，HPV進(jìn)人細(xì)胞后將其DNA整合于3號染色體的脆性部位包括FHI'I'/FRA3B位點(diǎn)，造成包括FHIT基因在內(nèi)的部分基因缺失。Butler等研究發(fā)現(xiàn)FHIT基因LOH與HPV16,31感染之間的關(guān)系有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)[20]。Vecchione等[21]檢測了131例宮頸刮片，發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白在正常細(xì)胞中表達(dá)正常而在發(fā)育不良細(xì)胞中表達(dá)減少(P=0.00001)，顯示FHIT表達(dá)丟失發(fā)生在宮頸癌變過程的早期，并認(rèn)為可以將FHIT染色作為大規(guī)模普查的有效工具。
33 食管癌
一般認(rèn)為，食管癌與不良飲食習(xí)慣、吸煙等環(huán)境致癌因素有關(guān)，Mori等[22]發(fā)現(xiàn)Fhit蛋白表達(dá)缺失在重度吸煙和飲酒患者中明顯比無這兩種嗜好的患者高。Fang等[23]對早期食道癌細(xì)胞系進(jìn)行染色體分析發(fā)現(xiàn)存在3號染色體易位[t(3;16)和t(3;4)]并證實(shí)這兩個(gè)染色體易位均發(fā)生在FHIT基因內(nèi),位于或鄰近脆性位點(diǎn)FRA3B中心，F(xiàn)RA3B可能是腫瘤染色體易位的好發(fā)點(diǎn)。Kitamura等[24]發(fā)現(xiàn)43.5%的(10/23)不典型增生、68.4% (13/19)的原位癌和89.3 % (67/75)的浸潤性食管鱗癌中Fhit蛋白表達(dá)缺失或降低。目前認(rèn)為FHIT基因表達(dá)缺失在食道癌的發(fā)生 發(fā)展 中有一定的作用。
34 胃癌
Huiping 等[25]檢測50例胃癌患者FHIT基因，發(fā)現(xiàn)84%患者存在該部位一個(gè)或多個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記的雜合性缺失，致FHIT等位基因全部或部分丟失。王萍等[26] 研究 了78例胃癌組織，44例(56.4%)存在FHIT蛋白表達(dá)缺失，正常胃粘膜上皮均有FHIT的表達(dá)，而在胃癌組織中則表達(dá)減弱或消失。表明FHIT蛋白缺失在胃癌中是頻發(fā)事件，提示FHIT的失活在胃癌的發(fā)生 發(fā)展 中起重要作用。
35結(jié)直腸癌
結(jié)直腸癌也是與致癌物暴露相關(guān)的腫瘤。Luceri等[27]在56例散發(fā)性結(jié)腸癌患者中發(fā)現(xiàn)25%(13位)患者存在FHIT基因內(nèi)微衛(wèi)星標(biāo)記的雜合性缺失，而異常轉(zhuǎn)錄本的檢出率高達(dá)51.8%，測序結(jié)果顯示主要表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)外顯子的缺失，尤以外顯子46及48 的缺失更為常見。Hao等[28]研究70例黏膜下癌、55例腺癌、84例原發(fā)性結(jié)直腸癌、13例轉(zhuǎn)移灶及對應(yīng)正常的結(jié)腸上皮組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常的結(jié)腸上皮組織Fhit強(qiáng)表達(dá)，F(xiàn)hit低表達(dá)有隨分化程度的降低和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而增加的趨勢，在轉(zhuǎn)移灶中低表達(dá)更明顯。Fhit低表達(dá)在癌前病灶、原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤中有增加的趨勢，表明Fhit參與結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。Mady等[29]發(fā)現(xiàn)Fhit低表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移率和預(yù)后差呈正相關(guān)，F(xiàn)hit過表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。趙坡等[30]的工作也證實(shí)了這一點(diǎn)。但Luceri等[31] 應(yīng)用 逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptionpolymerase chain reaction，RTPCR)技術(shù)檢測56例散發(fā)性結(jié)直腸癌患者FHIT基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)FHIT基因異常轉(zhuǎn)錄與散發(fā)性結(jié)直腸癌的臨床病理特征無關(guān)。究其原因，Corce等[32]認(rèn)為FHIT基因功能改變主要與其蛋白的表達(dá)量相關(guān)，而似乎與基因的結(jié)構(gòu)改變無關(guān)。因其突變的蛋白仍有抑癌作用，故認(rèn)為應(yīng)用免疫組化 方法 檢測FHIT蛋白原位表達(dá)比用RTPCR技術(shù)檢測 FHIT基因異常轉(zhuǎn)錄與腫瘤臨床病理特征的關(guān)系的準(zhǔn)確性和實(shí)用性更高。
36 其他腫瘤
乳腺癌是西方國家婦女發(fā)病率最高的腫瘤,在我國僅次于宮頸癌而居女性癌瘤的第二位。通過對50例的 分析 ,Gatalica等[33]發(fā)現(xiàn),在乳腺癌發(fā)生過程的不同階段FHIT 蛋白的表達(dá)量為正常上皮> 增生> 不典型增生> 原位癌> 浸潤性腫瘤,這表明FHIT基因作為抑癌基因在乳腺癌發(fā)生中起重要作用。Yang等[34]則發(fā)現(xiàn)42%的浸潤性乳腺癌FHIT 蛋白的表達(dá)明顯下調(diào)或缺失,且提示預(yù)后不良。Rassool等[35]提出EB病毒致鼻咽癌的可能途徑就是將病毒DNA整合入FHIT基因的FRA3B區(qū)域，通過某種方式如基因缺失/雜合性丟失(LOH)使FH1T基因失活而致癌。Multirangura等[36]己證實(shí)EB病毒感染的鼻咽癌3p14區(qū)域存在高頻率的LOH，提示FHTT基因可能參與了鼻咽癌的演進(jìn)。
4 問題 及展望
FHIT與經(jīng)典的抑癌基因不同。經(jīng)典的抑癌基因失活途徑為一個(gè)等位基因缺失，同時(shí)另一個(gè)等位基因突變或無表達(dá)，導(dǎo)致抑癌基因失活，從而腫瘤細(xì)胞缺少正常的抑癌基因蛋白質(zhì)。FHIT與經(jīng)典的抑癌基因不同之處在于：①FHIT基因位點(diǎn)上兩個(gè)等位基因缺失是相互獨(dú)立存在于不同區(qū)域。②FHIT純合性缺失發(fā)生于FHIT內(nèi)含子4、5區(qū)域，即FRA3B常不 影響 外顯子。③在腫瘤細(xì)胞系中，常可同時(shí)檢測到正常及異常的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物;在正常組織細(xì)胞中有時(shí)也可檢測到異常的FHIT轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。所以有學(xué)者認(rèn)為3p14. 2中存在FRA3B易使染色體內(nèi)及染色體間發(fā)生重接，導(dǎo)致了姐妹染色單體的交換及染色體內(nèi)重排，正是由于FRA3B易產(chǎn)生兩條染色體的斷裂及隨之而來的錯(cuò)誤的修復(fù)，產(chǎn)生FHIT基因內(nèi)不連續(xù)的缺失以及兩個(gè)等位基因各自不同的缺失位點(diǎn)。此外FHIT基因在染色體上跨越1Mb范圍，因此不除外在FHIT基因內(nèi)存在另外一個(gè)未知的靶基因。
隨著對FHIT基因的生理功能及其失活后而致細(xì)胞生長分化及侵襲等生物學(xué)行為改變機(jī)制的深入研究,不久的將來有希望找到新的、有關(guān)FHIT基因的早期腫瘤檢測方法和有效的 治療 藥物,使FHIT基因進(jìn)一步應(yīng)用到癌癥預(yù)防和治療中。
參考 文獻(xiàn)
1 Ohta M, Inoue H , Cotticelli MG, et al . The FHIT gene,spanning the chromosome 3p14.2 fragile site and renal carcinomaassociated t(3;8) breakpoint, is abnormal in digestive tract cancers . Cell ,1996 , 84 (4) :587~597.
2Cohen AJ, Li FP, Berg S, et al. Hereditary renalcell carcinoma associated with chromosomal translocation. New Engl J Med, 1979, 301(11):592~595.
3 Wilke CM, Hall BK, Hoge A, et al. FRA3B extends over a broad region and contains a spontaneous HPV16 integration site: direct evidence for the coincidence of viral integration sites and fragile sites . Hum Mol Genet, 1996, 5(2) :187~195.
4 Michael D, Beer DG, Wilke CW, et al . Frequent deletions of FHIT and FRA3B in Barret′s metaplasia and esophageal adenocarcinoma . Oncogene , 1997 , 15(14) :1653~1659.
5Barnes LD, Garrison PN, Siprashvili Z, et al. Fhit, a putative tumor suppressor in humans,is a dinucleoside 5',5'''P1,P3triphosphate hydrolase. Biochemistry, 1996, 35(36): 11529~11535.
6 Varshavsky A.Diadenosine 5',5'''P1,P4tetraphosphate: a plEiotropically acting alarmone? Cell,1983,34(3):711~712
7 Siprashvili Z, Sozzi G,Barnes LD,et al.Replacement of Fhit in cancer cells suppresses tumorigenicity. Proc Natl Acad Sci USA 1997,94(25):13771~13776.
8 Brenner C,Bieganowski P,Pace HC,et al. The histidine triad superfamily of nucleotidebinding protEIns.J Cell Physiol,1999,181(2);179~187.
9 Ishii H,Dumon KR,Vecchione A,et al.Effect of adenoviral transduction of the fragile histidine triad gene into esophageal cancer cells. Cancer Res, 2001 Fed 15;61(4): 1578~1584
10 Sand L, Accornero P, Tornielli S,et al. The tumorsuppressor gene FHIT is involved in the regulation of apoptosis and in cell cycle control. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96(15):8489~8492
11 Roz L, Gramegna M, Ishii H,et al. Restoration of fragile histidine triad (FHIT) expression induces apoptosis and suppresses tumorigenicity in lung and cervical cancer cell lines. Proc Natl Acad Sci USA, 2002 Mar 19;99(6):3615~3620
12 Shi Y, Zou M, Farid NR, et al. Association of FHIT (fragile histidine triad)，a candidate tumor suppressor gene, with the ubiquitinconjugating enzyme hUBC9. Biochem J, 2000 Dec 1; 352 Pt 2:443~448
13 Chaudhuri AR, Khau IA, Prasad V, et al. The tumor suppressor protein Fhit,A novel interaction with tubulin. J Biol Chem, 1999, 274(34):24378~24382
14 Sozzi G,Veronese ML,Negrini M,et al.The FHIT gene at 3p14.2 is abnormal in lung cancer. Cell,1996,85(1):17~26.
15 Geradts J , Fong K M , Zimmerman P V , et al. Loss of Fhit expression in nonsmallcell lung cancer : correlation with molecular genetic abnormalities and clinicopathological features. Br J Cancer, 2000,82(6):1191~1197.
16李立,安倩,程書鈞,等. 肺癌組織3 號染色體短臂上抑癌基因異常改變的初步分析. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2001 ,81 :399~401.
17Sozzi G,Pastorino U,Moiraghi L,et al.Loss of FHIT function in lung cancer and preinvasive bronchial lesions. Cancer Res, 1998, 58(22): 5032~5037.
18Stein CK, Glover TW, Palmer JL , et al. Direct correlation between FRA3B expression and cigarette smoking. Genes Chromosomes Cancer , 2002 , 34(3): 333~340.
19 王允,周清華,劉倫旭,等. 肺癌FHIT 基因表達(dá)下降的臨床病理生理意義及與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡的關(guān)系研究. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2001 ,18 :178~182.
20 Butler D，Collies C，Mabruk M, et al. Deletion of the FHIT gene in neoplastic and invasive cervical lesions is related to highrisk HPV infection but is independent of histopathological features. J Pathol, 2000,192(4):502~510
21Vecchione A, Zanesi N, TrombettaG，et al. Gervical dysptasia, ploidy, and human papillomavirus status correlate with loss of Fhit expression. Clin Cancer Res, 2001, 7(5):1306~1312
22Mori M, Mimori K, Shiraishi T,et al. Altered expression of Fhit in carcinorma and precarcinormatous lesions of the esophagus. Cancer Res, 2000, 60(5):1177~1182.
23 Fang JM,Arlt MF,Burgess A C,et al.Translocation breakpoints in FHIT and FRA3B in both homologs of chromosome 3 in an esophageal adeno carcinoma. Genes Chromosomes Cancer, 2001, 30 (3): 292~298.
24 Kitamura A,Yashima K,Okamoto E,et al.Reduced Fhit expression occurs in the early stage of esophageal tumorigenesis:no correlation with p53 expression and apoptosis.Oncology, 2001,61(3):205~211.
25 Huiping C,Kristjansdottir S,Bergthorsson JT,et al.High frequency of LOH, MSI and abnormal expression of FHIT in gastric cancer.Eur J Cancer ,2002(38):728~735.
26 王萍，劉德純，姚敏，等脆性組氨酸三聯(lián)體基因蛋白表達(dá)與胃癌臨床關(guān)系.臨床消化病雜志,2002,14(2):57~59.
27 Luceri C , Guglielmi F , De Filippo C , et al. Clinicopathologic features and FHIT gene expression in sporadic colorectal adenocarcinomas. Scand J Gastroenterol , 2000 , 35(6):637~641.
28 Hao XP , Willis J E , Pretlow TG, et al. Loss of fragile histidine triad expression in colorectal carcinomas and premalignant lesions.Cancer Res , 2000, 60(1) :18~21.
29Mady HH,Melhem MF.FHIT protein expression and its relation to apoptosis, tumor histologic grade and prognosis in colorectal adenocarcinoma: an immunohistochemical and image analysis study. Clin Exp Metastasis, 2002, 19(4); 351~358
30 趙坡,呂亞莉,李向紅,等. 結(jié)直腸癌脆性組氨酸三聯(lián)體蛋白表達(dá)丟失研究. 中華病 理學(xué) 雜志, 2002 ,31 :124~127.
31 Luceri C,Guglielmi F,De Filippo C,et al.Clinicopathologic features and FHIT gene expression in sporadic colorectal adenocarcinomas .Scand J Gastroenterol,2000, 35(6): 637~641.
32Croce CM,Sozzi G,Huebner K.Role of FHIT in human cancer. J Clin Oncol, 1999, 17(5): 1618~24.
33 Gatalica Z , Lele S M , Rampy B A , et al. The expression of Fhit protein is related inversely to disease progression in patients with breast carcinoma. Cancer , 2000 , 88(6) :1378~1383.
34 Yang Q ,Yoshimura G,Suzuma T , et al. Clinicopathological significance of fragile histidine triad transcription protein expression in breast carcinoma. Clin Cancer Res , 2001, 7(12): 3869~3873.
35 Rassool FV,Le Beau MM,Neilly ME, et al.Increased genetic instability of the common fragile site at 3p14 after integration of exogenous DNA. Am J Hum Genet, 1992, 50(6): 1243~1251.
36 Multirangura A,Tanunyutthawongese C,Pomthanakasem W,et al. Genomic alterations in nasopharyngeal carcinoma: loss of heterozygosity and EpsteinBarr virus infection. Br J Cancer,1997, 76(6):770~776
看了“關(guān)于基因科技論文范文3000字”的人還看：