唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)
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唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)
本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱,其他不良反應(yīng)主要包括:
全身反應(yīng):乏力、胸痛、腿浮腫、結(jié)膜炎;
消化系統(tǒng):惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食。
血液和淋巴系統(tǒng):貧血、低鉀血癥、低鎂血癥、低磷血癥、低鈣血癥、粒細(xì)胞減少、血小板減少、全血細(xì)胞減少;
肌肉與骨骼:骨痛、關(guān)節(jié)痛,肌肉痛;
腎臟:血清中肌酸酐值升高(與給藥的時(shí)間有關(guān));
神經(jīng)系統(tǒng):失眠、焦慮、興奮、頭痛、嗜眠;
感染:泌尿道感染、上呼吸道感染;
代謝系統(tǒng):厭食、體重下降、脫水;
其他:流感樣癥狀、注射部位出現(xiàn)紅腫、皮疹、瘙癢等。
唑來(lái)膦酸的毒副反應(yīng)多為輕度和一過(guò)性的,大多數(shù)情況下無(wú)需特殊處理會(huì)在24-48小時(shí)內(nèi)自動(dòng)消退。
唑來(lái)膦酸的禁忌
1.對(duì)本品或其他雙磷酸類藥物過(guò)敏的患者禁用;
2.嚴(yán)重腎功能不全患者不推薦使用;
3.孕期及哺乳期婦女禁用。
唑來(lái)膦酸的注意事項(xiàng)
1.首次使用本品時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平,如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過(guò)低,應(yīng)給予必要的補(bǔ)充治療;
2.伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補(bǔ)水,利尿劑與本品合用時(shí)只能在充分補(bǔ)水后使用,本品與具有腎毒性的藥物合用時(shí)應(yīng)慎重;
3.接受本品治療時(shí),如出現(xiàn)腎功能惡化,應(yīng)停藥至腎功能恢復(fù)至基線水平;
4.對(duì)阿司匹林過(guò)敏的哮喘患者成慎用本品。
孕婦及哺乳期婦女用藥:
本品是否會(huì)分泌進(jìn)入乳汁尚不清楚,由于本品能與骨骼長(zhǎng)期結(jié)合,孕婦及哺乳期婦女禁用本品。
兒童用藥:
對(duì)本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立,暫不推薦使用。
老年用藥:
同成人用藥。但老年患者往往腎功能較低下,給藥時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能狀況。
唑來(lái)膦酸的藥物相互作用
本品與氨基糖苷類藥物合用時(shí)應(yīng)慎重,因氨基糖苷類藥物具有降低血鈣的協(xié)同作用,可能延長(zhǎng)低血鈣持續(xù)時(shí)間;與利尿劑合用時(shí)可能會(huì)增大低血鈣的危險(xiǎn),與沙利度胺合用時(shí)會(huì)增加多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能異常的危險(xiǎn)性。尚不明確。
唑來(lái)膦酸的藥物過(guò)量
患者接受高劑量本品可能引起血清中鈣、磷和鎂的水平過(guò)低,可通過(guò)靜脈給予葡萄糖酸鈣,磷酸鉀或鈉及硫酸鎂來(lái)補(bǔ)充。此外,高劑量的本品會(huì)增加腎毒性的危險(xiǎn)性。唑來(lái)膦酸單劑量給藥不得超過(guò)4mg。
唑來(lái)膦酸的藥理毒理
1.藥理作用 唑來(lái)膦酸的主要藥理作用是抑制骨吸收。其作用機(jī)制尚不完全清
楚,可能與多方面作用有關(guān)。唑來(lái)膦酸在體外可抑制破骨細(xì)胞活動(dòng),誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。還可以通過(guò)與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦化骨和軟骨的吸收。唑來(lái)膦酸還可抑制因腫瘤產(chǎn)生的多種刺激因子誘發(fā)的破骨細(xì)胞活性增加和骨鈣的釋放。
2.毒理研究 遺傳毒性:本品Ames細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠基因突變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)。結(jié)果均為陰性。生殖毒性 雌性大鼠從交配前15大至懷孕期結(jié)束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日(AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的0.07、0.2和1.2倍)高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動(dòng)物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少,新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動(dòng)員,導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān),這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。
雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日(AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的1.2、2.4或4.8倍),中、高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少,胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動(dòng)物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全,骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可以見(jiàn)晶狀體縮小、小腦發(fā)育不全,肝小葉縮小或缺失,肺葉變形,血管擴(kuò)張,腭裂,水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動(dòng)物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形。本試驗(yàn)中高劑量組母體動(dòng)物出現(xiàn)體重和攝食量下降,提示試驗(yàn)已達(dá)到最高藥物暴露水平。
妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日(AUC小于或等于人靜脈注射4mg時(shí)的0.5倍),未觀察到本品對(duì)胎仔的毒性。各用藥組動(dòng)物(按相對(duì)體表面積折算,劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍)均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn),此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。
致癌性 采用小鼠和大鼠進(jìn)行了常規(guī)終生致癌試驗(yàn)研究。小鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日(按相對(duì)體表面積折算,劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍),所有給藥組動(dòng)物Harderian(副淚腺)腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日(按相對(duì)體表面積折算,劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍),未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率的增加。
唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)
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